En aquellas épocas coloniales este río era de aguas cristalinas y bebestible, pero con el correr del tiempo y debido al crecimiento desordenado de la capital hacia la cordillera, los diversos planes sanitarios contemplaron la construcción de gran cantidad de emisarios de aguas negras provenientes de la red de canales y acequias que rodeaban el plano en toda su extensión urbana, y junto a los aportes del Canal San Carlos y además por el Zanjón de la Aguada, este río empezó a ser usado como una inmensa cloaca. Más tarde en el sector cordillerano se instalaron diversas minas de explotación de cobre que contribuyeron con sus relaves al cauce del río.
Poco a poco el Mapocho empezó a ser reconocido por su pestilentes aguas cargadas de microbios patógenos, contaminantes provenientes de las minas cordilleranas, restos agrarios y de diversa índole. Desde entonces ha sido conocido por su gran contaminación, fuente de olores ofensivos, pestilencia, gran turbiedad y su gran carga de sólidos suspendidos, biomasa microbiológica rica, con cien millones de coliformes fecales por cada litro, una gran demanda bioquímica de oxígeno (DBO),carga orgánica (DQO y COT) debida a los desechos provenientes de los emisarios sanitarios y clandestinos circundantes.
Esta situación persistió hasta casi a fines del siglo XX y llegó a atraer en la década de los 90 a gran gaviotas carroñeras desde la costa que competían con las palomas citadinas por los desechos varados en las orillas.
El principal afluente, el Canal San Carlos, que drena el sector oriente de Santiago, hasta que desemboca en el Río Mapocho aporta la gran cantidad de lodos y fangos.
Hasta fines del siglo XX, y en especial en las décadas desde los 60 a los 80, sus aguas eran usadas en el sector oeste de la capital para riego en numerosas chacras que rodeaban ese sector de Santiago, y por ende causando en la población santiaguina, una gran cantidad de casos de Tifus, Paratifus, Hepatitis, y otras enfermedades gastrointestinales al consumir verduras de cultivo rastrero contaminadas
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